Mestni muzej Krško je bil ustanovljen konec leta 2009 kot enota Kulturnega doma Krško, z Odlokom o ustanovitvi javnega zavoda Kulturni dom Krško (Ur.l. RS, št. 109/09).
Temelji muzeja pa segajo že v 19. stoletje, ko so Krčani na hišo, ki je takrat nosila številko 85, 7. oktobra 1894, postavili ploščo z napisom: »V tej hiši je umrl JANEZ BAJKORT VALVASOR 19. septembra 1693.«
Naslednja prelomnica je leto 1939, ko je bilo 30. septembra v Krškem ustanovljeno Muzejsko društvo za politična okraja Krško in Brežice. Prostore je imelo v desakralizirani cerkvi Sv. Duha in v Valvasorjevi hiši. Leta 1948 so hišo izpraznili, predmete pa je Franjo Stiplovšek odpeljal v Brežice.
25. junija 1966 je bil pred Valvasorjevo hišo postavljen kip Janeza Vajkarda Valvasorja, delo Vladimirja Štovička, slovesno pa je bila odprta Galerija Krško, v nekdanji cerkvi Sv. Duha. Občina Krško je leta 1993 razglasila območje za kulturni in zgodovinski spomenik (Ur. l. RS, št. 61/93) ter hkrati poskrbela za konservatorsko in projektno dokumentacijo za prenovo treh hiš: Valvasorjeve in sosednjih Jarnovičeve in Kaplanove. Celota pa je dobila ime Valvasorjev kompleks.
V letih 2008-2010 je potekala intenzivna gradbena obnova. Omogočila sta jo Občina Krško, s podporo Evropskega sklada za regionalni razvoj, v okviru Operativnega programa krepitve regionalnih razvojnih potencialov za obdobje 2007-2013, razvojna prioriteta »Razvoj regij« in Ministrstvo za kulturo RS. Mestni muzej Krško je s slovesnim odprtjem prvič odprl vrata 30. marca 2010.